Metformax 850 mg compr. pellic. 120 (120 x 1) UD

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Acidose lactique L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d'acidose lactique. En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l'apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé. Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5). Diagnostic Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/l) ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate. Les médecins doivent avertir les patients du risque d'acidose lactique et de ses symptômes. Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou suspectée : Chez les patients présentant une maladie mitochondriale connue telle que le syndrome d'encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et pseudo-épisodes vasculaires cérébraux (MELAS) et le diabète avec surdité de transmission maternelle (MIDD), la metformine n'est pas recommandée en raison du risque d'exacerbation de l'acidose lactique et de complications neurologiques pouvant conduire à une aggravation de la maladie. En cas de signes et symptômes évocateurs du syndrome MELAS ou du MIDD après la prise de metformine, le traitement par la metformine doit être interrompu immédiatement et un bilan diagnostique doit être réalisé rapidement. Fonction rénale Étant donné que la metformine est éliminée par les reins, le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2). :  au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,  au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la clairance de la créatinine est à la limite inférieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés. La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 ml/min et doit être temporairement interrompu dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3). Chez le sujet âgé, une diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Administration d'un produit de contraste iodé L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5. Interventions chirurgicales La metformine doit être interrompue au moment de l'intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable. Autres précautions  Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent continuer leur régime hypo-calorique.  Les analyses biologiques usuelles recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.  La metformine administrée seule ne provoque pas d'hypoglycémie. Cependant, des précautions doivent être observées lorsqu'elle est utilisée en association avec l'insuline ou d'autres antidiabétiques oraux (p.ex. les sulfonylurées ou les méglitinides).  La metformine peut réduire les taux sériques de vitamine B12. Le risque de faibles taux de vitamine B12 augmente avec la dose, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des facteurs de risque pouvant causer une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de carence en vitamine B12 (par exemple, en cas d'anémie ou de neuropathie), les taux sériques de vitamine B12 doivent être contrôlés. Une surveillance régulière peut être nécessaire chez les patients à risque de carence en vitamine B12. Le traitement par metformine doit être poursuivi tant qu'il est toléré et qu'il n'y a pas de contre-indication, et un traitement correctif approprié doit être prescrit pour traiter la carence en vitamine B12 conformément aux recommandations cliniques en vigueur. Population pédiatrique Le diagnostic de diabète de type 2 doit être confirmé avant d'instaurer le traitement par la metformine. Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces pointsspécifiques n'est disponible. De ce fait, chez les enfants traités par la metformine, et particulièrement chez les enfants pré-pubères, une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètres est recommandée. Enfants âgés de 10 à 12 ans 15 enfants seulement, âgés de 10 à 12 ans, ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez des enfants et des adolescents. Bien que l'efficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants ne différaient pas de l'efficacité et la tolérance observées chez les enfants plus âgés et

Traitement du diabète de type 2, en particulier chez les patients ayant une surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique seuls ne sont pas suffisants pour réguler la glycémie.  Chez les adultes, Metformax 850 mg peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.  Chez les enfants à partir de 10 ans et les adolescents, Metformax 850 mg peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline. Une réduction des complications liées au diabète a été démontrée chez des patients adultes diabétiques de type 2, en surcharge pondérale, traités par le chlorhydrate de metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1).

Utilisations concomitantes déconseillées Alcool Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique. La prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool sera évitée. Produits de contraste iodés La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4. L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une insuffisance rénale, pouvant induire une accumulation de metformine et un risque augmenté d'acidose lactique. Associations nécessitant des précautions d'emploi Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l'introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire. Les médicaments possédant une activité hyperglycémiante intrinsèque (commes les glucocorticoïdes (voies systémique et locale) et les sympathomimétiques) : Une surveillance plus fréquente de la glycémie peut s'avérer nécessaire, surtout au début du traitement. Si nécessaire, ajuster la posologie de la metformine pendant le traitement par le médicament respectif et jusqu'à son arrêt. Les médicaments substrats du transporteur de cations organiques 1 et 2 : La metformine est un substrat des deux transporteurs, OCT1 et OCT2. L'administration concomitante de la metformine avec - les inhibiteurs de l'OCT1 (comme le vérapamil) peut réduire l'efficacité de la metformine. - les inducteurs de l'OCT1 (tels que la rifampicine) peut augmenter l'absorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine. - les inhibiteurs de l'OCT2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l'isavuconazole) peut diminuer l'élimination rénale de la metformine et donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de la metformine. - les inhibiteurs des OCT1 et OCT2 (tels que le crizotinib, l'olaparib) peut altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine. Le taux plasmatique de la metformine (1000 mg deux fois par jour) a augmenté d'un facteur 1,4 et 1,8 chez les sujets présentant un diabète sucré de type 2 lors d'une administration concomitante avec de la ranolazine 500 mg et 1000 mg deux fois par jour respectivement. Une étude menée chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'exposition systémique (ASC) à la metformine de 50% et la Cmax de 81%. La prudence est donc de mise, surtout chez les patients atteints d'insuffisance rénale, lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante à la metformine, car la concentration plasmatique de la metformine peut augmenter. Si nécessaire, un ajustement de la dose de metformine peut être nécessaire car les inhibiteurs / inducteurs des OCT peuvent altérer l'efficacité de la metformine.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir pendant l'utilisation de la metformine. Les fréquences sont définies de la manière suivante: Très fréquent: ≥ 1/10 Fréquent: ≥ 1/100, < 1/10 Peu fréquent: ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare: ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Très rare: < 1/10 000 Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles). Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent: - Diminution/carence en vitamine B12 (voir rubrique 4.4) Très rare: - Acidose lactique (voir rubrique 4.4). Affections du système nerveux Fréquent: - Modification du goût Affections gastro-intestinales Très fréquent: - Troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer la metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, pendant ou après le repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. Affections hépatobiliaires Très rare: - Notifications isolées d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite, régressant lors de l'arrêt du traitement par la metformine. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rare: - Réactions cutanées, telles qu'érythème, prurit, urticaire. Population pédiatrique Dans les données publiées et les données récoltées après la mise sur le marché, ainsi que dans les études cliniques contrôlées menées dans une population pédiatrique limitée âgée de 10 à 16 ans, traitée pendant 1 an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en ce qui concerne leur nature et leur sévérité. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté :

 Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.  Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique), pré�coma diabétique.  Insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min).  Affections aiguës associées à un risque d'altération de la fonction rénale, telles que: déshydratation, infection grave, choc.  Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que: insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.  Insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

Grossesse Une hyperglycémie non contrôlée dans la période périconceptionnelle et pendant la grossesse est associée à un risque accru d'anomalies congénitales, de fausse couche, d'hypertension artérielle gravidique, de pré-éclampsie et de mortalité périnatale. Il est important de maintenir la glycémie à un niveau le plus proche possible de la normale tout au long de la grossesse afin de réduire le risque d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie pour la mère et son enfant. La metformine traverse le placenta avec des taux pouvant atteindre les concentrations maternelles. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1000 cas exposés) issues d'une étude de cohorte basée sur un registre et de données publiées (méta-analyses, études cliniques et registres) n'indiquent aucune augmentation du risque d'anomalies congénitales ni de la toxicité fœtale/néonatale après une exposition à la metformine dans la période périconceptionnelle et/ou pendant la grossesse. Les données quant aux effets de la metformine sur les résultats à long terme relatifs au poids des enfants exposés in utero sont limitées et peu concluantes. La metformine ne semble pas affecter le développement moteur et social des enfants exposés pendant la grossesse jusqu'à l'âge de 4 ans, bien que les données sur les résultats à long terme soient limitées. Lorsqu'elle est cliniquement justifiée, l'utilisation de la metformine peut être envisagée pendant la grossesse et dans la période périconceptionnelle comme traitement d'appoint ou comme alternative à l'insuline. Allaitement La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable de la metformine n'a été mis en évidence chez les nouveau-nés/nourrissons allaités par des mères traitées. Toutefois, étant donné que l'on ne dispose que de donnéeslimitées, l'allaitement n'est pasrecommandé pendant un traitement par la metformine. Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement et le risque potentiel d'effets indésirables pour l'enfant. Fertilité La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'elle est administrée à des doses de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond approximativement à trois fois la dose journalière recommandée chez l'homme sur base d'une comparaison de la surface corporelle.

Posologie Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 ml/min) En monothérapie et en association avec d'autres antidiabétiques oraux La posologie initiale habituelle est de 500 mg à 850 mg de chlorhydrate de metformine 2 ou 3 fois par jour, administré pendant ou après le repas. Après 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g par jour, divisée en 3 prises. Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter l'administration de l'autre médication, puis de débuter le traitement par le chlorhydrate de metformine à la posologie indiquée ci-dessus. En association avec l'insuline Le chlorhydrate de metformine et l'insuline peuvent être associés afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale habituelle de chlorhydrate de metformine est de 500 mg ou 850 mg, 2 ou 3 fois par jour, et la dose d'insuline sera adaptée en fonction de la glycémie. Sujets âgés Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le patient âgé, la posologie de chlorhydrate de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale Le débit de filtration glomérulaire (DFG) doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple, tous les 3 à 6 mois. DFG ml/min Dose journalière totale maximale (à répartir en 2 à 3 prises quotidiennes) Autres éléments à prendre en compte 60-89 3 000 mg Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale. 45-59 2 000 mg Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être passés en revue avant d'envisager l'instauration de la metformine. La dose d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale. 30-44 1 000 mg <30 - La metformine est contre-indiquée. Population pédiatrique En monothérapie et en association avec l'insuline  Metformax 850 mg peut être utilisé chez les enfants à partir de 10 ans et les adolescents.  La dose initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine une fois par jour, pendant ou après le repas. Après 10 à 15 jours, la dose doit être adaptée en fonction des valeurs de glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 2000 mg par jour, en 2 ou 3 prises. Mode d'administration Voie orale.