Puri-nethol Comp 25 X 50mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi La mercaptopurine monohydrate est un agent cytotoxique actif et elle ne doit être utilisée que sous la supervision de médecins expérimentés dans l'administration de tels agents. Surveillance Etant donné que la mercaptopurine monohydrate exerce un effet myélosuppresseur puissant, un contrôle de la formule sanguine complète doit être réalisé quotidiennement durant l'induction de la rémission. Les patients seront étroitement surveillés pendant la durée du traitement. Cytotoxicité et surveillance hématologique Le traitement par la mercaptopurine monohydrate induit une suppression de la moelle osseuse entraînant une leucopénie et une thrombocytopénie, ainsi que, moins fréquemment, une anémie. Une surveillance minutieuse des paramètres hématologiques doit avoir lieu pendant le traitement. Les numérations de leucocytes et de plaquettes continuent à chuter après l'arrêt du traitement. Le traitement doit donc être interrompu immédiatement dès les premiers signes d'une chute anormalement importante des numérations. La myélosuppression est réversible si le traitement par mercaptopurine monohydrate est arrêté suffisamment tôt. Les patients présentant un déficit héréditaire en l'enzyme TPMT sont très sensibles à l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine monohydrate et sont sujets à une myélosuppression rapide après l'instauration du traitement par mercaptopurine monohydrate. Ce problème peut être aggravé par l'administration concomitante d'autres substances actives qui inhibent la TPMT, comme l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine. Certains laboratoires proposent des tests de dépistage du déficit en TPMT, bien qu'il n'ait pas été démontré que ces tests permettent d'identifier tous les patients exposés à un risque de toxicité sévère. Il est donc nécessaire de surveiller très étroitement les numérations sanguines. Des réductions substantielles de la dose sont généralement nécessaires chez les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, afin d'éviter la survenue d'une myélosuppression engageant le pronostic vital. La possibilité d'une association entre une activité réduite de la TPMT et la survenue d'une myélodysplasie et de leucémies secondaires a été signalée chez des patients recevant de la mercaptopurine monohydrate en association avec d'autres cytotoxiques (voir rubrique 4.8). Une surveillance plus étroite des paramètres hématologiques est recommandée en cas de passage à une autre formulation pharmaceutique de mercaptopurine. Immunodépression L'immunisation à l'aide d'un vaccin contenant un micro-organisme vivant peut induire une infection chez des hôtes immunodéprimés. Dès lors, les immunisations par des vaccins vivants sont déconseillées. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccins vivants avant d'avoir été jugés capables de répondre au vaccin. Le délai entre l'arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité du patient à répondre au vaccin dépend de l'intensité et du type de médicaments utilisés à l'origine de l'immunosuppression, de la maladie sous-jacente, ainsi que d'autres facteurs. L'administration concomitante de ribavirine et de mercaptopurine monohydrate est déconseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité et accroître la toxicité de la mercaptopurine monohydrate (voir rubrique 4.5). Pendant la période d'induction de la rémission de la leucémie myélogène aiguë, le patient peut traverser une période d'aplasie médullaire relative ; il est donc important de prévoir des mesures de soutien adéquates. Il pourrait s'avérer nécessaire de réduction la posologie de mercaptopurine monohydrate lorsque cet agent est associé à d'autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire correspond à une myélosuppression (voir rubrique 4.5). Hépatotoxicité La mercaptopurine monohydrate est hépatotoxique ; par conséquent, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués chaque semaine durant le traitement. Les taux plasmatiques de gamma glutamyl transférase (GGT) peuvent être particulièrement prédictifs de la nécessité d'arrêter le traitement en raison d'une hépatotoxicité. Une surveillance plusfréquente peut être recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante ou ceux qui reçoivent d'autres traitements potentiellement hépatotoxiques. Informer les patients qu'ils doivent arrêter le traitement par mercaptopurine monohydrate immédiatement dès les premiers signes d'ictère (voir rubrique 4.8). Toxicité rénale Pendant la période d'induction de la rémission, lorsque la lyse cellulaire est rapide, les concentrations sanguines et urinaires d'acide urique doivent être surveillées car une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent se développer, avec un risque de néphropathie due à l'acide urique. Une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent minimiser les complications rénales potentielles. Insuffisance rénale et/ou hépatique Il est conseillé d'être prudent pendant l'administration de mercaptopurine monohydrate chez les patients atteints d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2). Il faut envisager de réduire la posologie chez ces patients et surveiller attentivement la réponse hématologique. Pancréatite en cas de traitement hors indication chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin La fréquence de survenue d'une pancréatite chez les patients traités pour une maladie inflammatoire de l'intestin (utilisation hors indication) est comprise entre ≥ 1/100 et < 1/10 (" fréquent "). Mutagénicité et cancérogénicité Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris la mercaptopurine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérusin situ. Ilsemblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été observé que l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner une régression partielle dessyndromes lymphoprolifératifs. Il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, certains d'issue fatale. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV). Une augmentation des anomalies chromosomiques a été observée dans les lymphocytes périphériques de patients souffrant de leucémie, chez un patient souffrant d'un carcinome à cellules rénales ayant reçu une dose inconnue de mercaptopurine monohydrate, et chez des patients atteints d'une affection rénale chronique traités à des doses comprises entre 0,4 et 1,0 mg/kg/jour. En raison de son action sur l'acide désoxyribonucléique (ADN) cellulaire, la mercaptopurine monohydrate est potentiellement carcinogène et il faut donc tenir compte du risque carcinogène théorique lié à ce traitement. Deux cas d'apparition de leucémie aiguë non lymphatique ont été signalés chez des patients traités pour des affections non néoplasiques par la mercaptopurine monohydrate en association avec d'autres médicaments. Dans un seul cas, un patient traité par mercaptopurine monohydrate pour une pyodermite gangréneuse a développé ultérieurement une leucémie aiguë non lymphatique. Il n'est toutefois pas établi si cette leucémie résultait de l'évolution naturelle de la maladie ou si la mercaptopurine monohydrate pouvait en être la cause. Un patient atteint de la maladie de Hodgkin a développé une leucémie myélogène aiguë après avoir été traité par mercaptopurine monohydrate et plusieurs autres agents cytostatiques. Douze ans et demi après un traitement par mercaptopurine monohydrate pour une myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique. Des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin* traités par azathioprine (prodrogue de la mercaptopurine monohydrate) ou par mercaptopurine monohydrate, avec ou sans traitement concomitant par anticorps anti-TNF alpha. Ce type de lymphome T est rare, agressif et généralement d'issue fatale (voir également rubrique 4.8). * la maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) est une indication non autorisée. Syndrome d'activation macrophagique Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d'affections auto-immunes, en particulier de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) (indication non autorisée). Il pourrait exister une susceptibilité accrue de le développer en cas d'utilisation de la mercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une évaluation et un traitement doivent être instaurés aussi rapidement que possible et le traitement par mercaptopurine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par l'EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM. Troubles métaboliques nutritionnels Les analogues de la purine (azathioprine et mercaptopurine) peuvent interférer avec la voie de la niacine, et conduire éventuellement à une carence en acide nicotinique (pellagre). Des cas de pellagre ont été rapportés avec l'utilisation d'analogues de la purine, en particulier chez les patients présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez les patients présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastro-entérite ou des déficits neurologiques, y compris une détérioration cognitive. Des soins médicaux appropriés comprenant une supplémentation en niacine/nicotinamide doivent être mis en œuvre. Infections Les patients traités par la mercaptopurine monohydrate seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont présenté une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu'à une réactivation virale. Les maladies infectieuses et leurs complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament. Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. La réalisation d'un test sérologique relatif à l'hépatite B doit être envisagée avant le début du traitement. En cas de confirmation de résultats positifs par ces tests sérologiques, les directives locales devront être appliquées, y compris un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez des patients traités par mercaptopurine monohydrate pour une LAL. Si le patient est infecté pendant le traitement, les mesures adéquates doivent être prises et peuvent inclure une antibiothérapie appropriée et un traitement de soutien. Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15 Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur de toxicité sévère de la mercaptopurine monohydrate, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, dès l'administration des doses conventionnelles du traitement par thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T se caractérise par une variabilité ethnique d'environ 10 % chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire. Population pédiatrique Des cas d'hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfants atteints de LLA recevant de la mercaptopurine monohydrate (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Dans la majorité des cas rapportés, il s'agissait d'enfants âgés de moins de six ans, ou présentant un faible indice de masse corporelle.

• Traitement de la leucémie aiguë: induction de la rémission et en particulier dans le traitement d'entretien de la leucémie lymphoblastique aiguë et la leucémie myéloblastique aiguë
• Traitement de la leucémie myéloïde chronique

Ce que contient Puri-nethol

• La substance active est la 6-mercaptopurine. Chaque comprimé contient 50 mg de 6- mercaptopurine.

• Les autres composants sont : lactose monohydraté, amidon de maïs , amidon de maïs modifié, acide stéarique et stéarate de magnésium.

Autres médicaments et Puri-nethol

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

En particulier, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :

 Ribavirine (utilisée pour traiter les virus) ;

 Autres médicaments cytotoxiques (chimiothérapie - utilisée pour traiter le cancer) ;

 Allopurinol, thiopurinol, oxipurinol ou fébuxostat (utilisés pour traiter la goutte) ;

 Olsalazine ou mésalazine (utilisées pour traiter la maladie de Crohn et une affection intestinale appelé " rectocolite hémorragique ") ;

 Sulfasalazine (utilisée pour traiter la polyarthrite rhumatoïde ou la rectocolite hémorragique) ;

 Méthotrexate (utilisé pour le traitement du cancer, de la polyarthrite rhumatoïde ou de maladies cutanées [psoriasis sévère]) ;

 Infliximab (utilisé pour traiter certaines maladies de l'intestin [maladie de Crohn et rectocolite hémorragique], la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante ou des maladies cutanées [psoriasis sévère]) ;

 Warfarine ou acénocoumarol (utilisés pour fluidifier le sang) ;

 Médicaments antiépileptiques comme la phénytoïne, la carbamazépine. Il peut être nécessaire de surveiller les taux sanguins des médicaments antiépileptiques et d'ajuster les doses si nécessaire.

Administration de vaccins pendant le traitement par Puri-nethol

Si vous devez recevoir une vaccination (vaccin), consultez votre médecin ou votre infirmier/ère avant de vous faire vacciner. Si vous prenez Puri-nethol, vous ne devez recevoir aucun vaccin vivant (tel que celui contre la polio, la rougeole, les oreillons et la rubéole), sauf si votre médecin vous dit que vous pouvez le faire en toute sécurité. En effet, certains vaccins peuvent provoquer une infection si vous les recevez en même temps que votre traitement par Puri-nethol.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous présentez l'un des effets indésirables suivants, veuillez en informer votre spécialiste ou allez à l'hôpital immédiatement:

 Réaction allergique dont les signes peuvent être :

éruptions cutanées,

température élevée,

douleurs articulaires,

gonflement du visage ;

 Tout signe de fièvre ou d'infection (mal de gorge, douleurs dans la bouche ou problèmes urinaires) ;

 Tout hématome ou saignement inattendu car cela peut signifier qu'un nombre trop faible de cellules sanguines d'un certain type est produit ;

 Si subitement vous ne vous sentez pas bien (même avec une température normale) et si vous avez des douleurs abdominales et des nausées car cela peut être un signe d'inflammation du pancréas ;

 Un jaunissement du blanc des yeux ou de la peau (jaunisse) ;

Consultez votre médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants, qui peuvent également se produire avec ce médicament :

Très fréquent (touchant plus de 1 personne sur 10)

 une baisse du nombre des globules blancs et des plaquettes (peut se voir dans les analyses de sang)

Fréquent (touchant moins de 1 personne sur 10)

 nausées ou vomissements

 lésion hépatique - peut se voir dans les analyses de sang

 une baisse du nombre des globules rouges, qui peut engendrer fatigue, faiblesse ou essoufflement (appelée anémie)

 perte d'appétit

 inflammation de la bouche (stomatite)

 inflammation du pancréas (pancréatite) chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin

Peu fréquent (touchant moins de 1 personne sur 100)

 douleurs articulaires

 éruption cutanée

 fièvre

 lésion permanente du foie (nécrose hépatique)

 infections bactériennes et virales, infections associées à une neutropénie

Rare (touchant moins de 1 personne sur 1 000)

 perte de cheveux

 ulcères de la bouche

 chez les hommes : diminution temporaire du nombre de spermatozoïdes

 réaction allergique entraînant un gonflement du visage

 différents types de cancer, y compris du sang, des ganglions et de la peau

 inflammation du pancréas (pancréatite) chez les patients atteints de leucémie (cancer du sang)

Très rare (touchant moins de 1 personne sur 10 000)

 un autre de type de leucémie que celle qui est traitée

 ulcères intestinaux ; les symptômes incluent une douleur et des saignements abdominaux

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

 un cancer de type rare (lymphome T hépatosplénique, chez les patients atteints d'une affection appelée " maladie inflammatoire chronique de l'intestin [MICI] "), (voir rubrique 2, Avertissements et précautions)

 augmentation de la sensibilité au soleil et aux rayons UV causant des réactions cutanées

 nodules cutanés (érythème noueux)

 diminution du taux de sucre dans le sang (glycémie)

 Sensation de brûlure ou de picotements dans la bouche ou au niveau des lèvres (inflammation des muqueuses, stomatite)

 Lèvres gercées ou gonflées (chéilite)

 Carence en vitamine B3 (pellagre) associée à une éruption cutanée pigmentée localisée, une diarrhée ou une diminution de la mémoire, du raisonnement ou des autres capacités de réflexion

 Diminution des facteurs de coagulation

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants

Des taux faibles de sucre dans le sang (transpiration plus élevée que d'habitude, nausées, étourdissements, confusion, etc.) ont été rapportés chez certains enfants traités par Puri-nethol. La fréquence est indéterminée ; toutefois, la plupart des enfants étaient âgés de moins de 6 ans et avaient un faible poids corporel.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable ou si les effets secondaires s'aggravent, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via :

Belgique

Agence fédérale des médicaments et des produits de santé

www.afmps.be

Division Vigilance :

Site internet : www.notifieruneffetindesirable.be

E-mail : adr@fagg-afmps.be

http://www.notifieruneffetindesirable.be

mailto:adr@fagg-afmps.be

Luxembourg

Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé

Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

Ne prenez jamais Puri-nethol :

Si vous êtes allergique à Puri-nethol (6-mercaptopurine) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Ne vous faites pas vacciner contre la fièvre jaune pendant que vous prenez Puri-nethol car cela pourrait être fatal.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Puri-nethol :

 si vous avez été vacciné(e) contre la fièvre jaune ou si vous avez récemment reçu ou devez recevoir une vaccination (vaccin) ;

 si vous prenez Puri-nethol, vous ne devez recevoir aucun vaccin contenant un organisme vivant (par exemple, vaccin contre la grippe, vaccin contre la rougeole, vaccin BCG, etc.) jusqu'à ce que votre médecin vous l'ait indiqué. En effet, certains vaccins peuvent provoquer une infection si vous les recevez pendant que vous prenez Puri-nethol ;

 si vous avez des problèmes de reins ou de foie, car votre médecin devra vérifier qu'ils fonctionnent correctement.

 Si vous avez une maladie au cours de laquelle votre corps produit trop peu de l'enzyme appelée TPMT (thiopurine méthyltransférase), car il peut s'avérer nécessaire que votre médecin ajuste la dose ;

 si vous projetez d'avoir un bébé. Cela s'applique aux hommes comme aux femmes. Puri-nethol peut endommager vos spermatozoïdes ou vos ovules (voir "Grossesse, allaitement et fertilité" ci-dessous);

 si vous êtes allergique à un médicament appelé " azathioprine " (également utilisée pour traiter le cancer) ;

 si vous avez ou avez eu la varicelle, le zona ou l'hépatite B (une maladie du foie causée par un virus) ;

 si vous souffrez d'une maladie génétique appelée " syndrome de Lesch-Nyhan ".

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Contraception chez les hommes et les femmes La preuve de la tératogénicité de la mercaptopurine monohydrate chez l'être humain est équivoque. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent avoir recours à des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant au moins les trois mois suivant l'administration de la dernière dose. Des études précliniques indiquent des effets toxiques et létaux pour l'embryon (voir rubrique 5.3). Grossesse Chez les patientes enceintes ou susceptibles de le devenir, la mercaptopurine monohydrate ne doit pas être administrée sans une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Une transmission transplacentaire et transamniotique importante de la mercaptopurine monohydrate et de ses métabolites de la mère au fœtus a été démontrée.

Des cas de naissance prématurée et de faible poids de naissance ont été signalés après une exposition maternelle à la mercaptopurine monohydrate. Des anomalies congénitales et des cas d'avortements spontanés après une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. Des anomalies congénitales multiples ont été signalées après le traitement de la mère par la mercaptopurine monohydrate en association avec d'autres agents de chimiothérapie. Un rapport épidémiologique plus récent indique qu'il n'y a pas d'augmentation du risque de naissances avant terme, de faible poids de naissance à terme ou d'anomalies congénitales chez les femmes exposées à la mercaptopurine pendant la grossesse. Il est recommandé que les nouveau-nés des femmes exposées à la mercaptopurine pendant la grossesse soient surveillés pour détecter des troubles hématologiques et du système immunitaire. Une cholestase gravidique a occasionnellement été rapportée en association avec un traitement par l'azathioprine (un promédicament de la mercaptopurine monohydrate). Si une cholestase gravidique est confirmée, le bénéfice pour la mère et l'impact sur le fœtus doivent faire l'objet d'une évaluation rigoureuse. Allaitement La mercaptopurine monohydrate a été identifiée dans le colostrum et dans le lait maternel de femmes sous traitement par azathioprine ; les femmes sous mercaptopurine monohydrate ne doivent donc pas allaiter. Fertilité L'effet du traitement par mercaptopurine monohydrate sur la fertilité humaine n'est pas connu, mais il existe des rapports faisant état d'une paternité/maternité accomplie après un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence. Une oligospermie profonde transitoire a été rapportée après une exposition à la mercaptopurine monohydrate en association avec des corticostéroïdes. Exposition maternelle : Chez l'humain, on a observé la naissance d'enfants normaux après l'administration en monothérapie d'une chimiothérapie par mercaptopurine monohydrate pendant la grossesse, en particulier lorsque le médicament était administré avant la conception ou après le premier trimestre. Des avortements et des naissances prématurées ont été rapportés après une exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été signalées après un traitement par mercaptopurine monohydrate en association avec d'autres agents de chimiothérapie. Exposition paternelle : Des anomalies congénitales et des avortements spontanés ont été rapportés après une exposition paternelle à la mercaptopurine monohydrate.

Adultes et enfants

• Dose usuelle, tant pour adultes que pour enfants, est de 2,5mg/kg de poids corporel ou 50-75 mg/m² de surface corporelle par jour
• Une adaptation de la dose est indiquée en cas d'insuffisance rénale ou hépatique